模式動物“中國造” 新藥研發“急先鋒”

發布時間:2019-05-07瀏覽次數:

       打開厚重的蓋子,液氮氣化出的白霧裊娜。順著液氮罐口向霧里看去,一根根緊密排列的細管在液氮罐中隱約可見。“這里有近3000種基因工程動物品系?!奔夹g員張遠將霧中的貯存管提起來一些,液氮中保存的是動物的“種子”——受精卵細胞或精子細胞,其內基因組已做了特定修改。

       相對應地,一排排品系“列傳”在不遠處的資料室整齊陳列。4月23日,在武漢大學基礎醫學院、武漢大學模式動物研究所主辦的“武漢肝臟代謝與心血管疾病國際學術會議”召開前夕,科技日報記者走訪武漢大學模式動物研究所(以下簡稱模式動物所)發現,這里的每一個模式動物品系都有據可查。從數千本資料中隨機抽出一本翻閱,其間詳細記錄著每一種模式動物的構建過程,及其每天的演變。

      在這里,團隊曾和國外“賽跑”,成為率先建立基因敲除模式大鼠體系的團隊之一;在這里,國外同行前來尋求質量穩定的大型模式動物用于新藥試驗。

 

    

創制40余種疾病模型  趕上晚集就不算晚

 

  

      2016年發布的中國工程院重點咨詢項目戰略研究中,關于我國實驗動物科學的一章中這樣寫道:資源嚴重不足,不及發達國家1/10;技術嚴重滯后,至少落后發達國家30年。

    

      上世紀80年代起,國外早已開始從事建立基因敲除動物模型的工作,用于新藥研發?!白畛墒斓哪J絼游镄∈蟮膶@?,美國已經申請了數萬個?!蹦菚r候還沒有CRISPR的“魔剪”技術,對胚胎干細胞進行穩定的培養是模式動物獲得的前提,利用鋅指酶等基因編輯技術也需要復雜的技術體系。

       模式動物所研究團隊卻敏銳地覺察到,模式動物是基因序列從“天書”走向應用的一個“命門”。趕上“晚集”就不算晚。小鼠品系專利的“賽道”已經被占,但大鼠的胚胎干細胞系并沒有成功建立,因此還有機會。過去10年來,團隊持續自主或合作研發,目前已擁有基因工程大、小鼠品系近3000個,建立40余種標準化疾病動物模型,為國內外1000余家科研院校及醫藥研發機構提供模式動物的“中國造”。

 

    

模擬一個不難  難在模擬的一致性

 

    

      模式動物的質量保障,最適合套用那句“做一件好事不難,難的是做一輩子好事”——模擬一個不難,難在模擬的“一致性”。

     一種新藥對癥嗎?回答這個問題,應先在患病動物上看療效。如何讓動物患???聽起來并不難。但如何讓一批動物患上程度均一、癥狀重合的同一疾病,卻很難。

      在工業制造上,機器生產尚難達到質量均一,何況對于有生命多樣性的活物?

 

    

      模式動物所的秘訣是,人才。“我需要在這只小鼠的主動脈上結扎一下,造成血管狹窄,一段時間后,這只小鼠將表現出心肌肥厚的癥狀?!币贿吔o科技日報記者解釋,一邊靈活翻動手里的鑷子,一段比頭發絲還細的線就扎在某一條血管上。不到5分鐘工夫,田松已經在小鼠的胸部皮膚上打了一個完美的“結”,結束了一場模擬人類病癥的動物模型手術。

      模式動物所請來武漢大學附屬中南醫院的“一刀”醫生們前來給技術人員上手術課,他們的理念是,模式動物要經得起質量均一性的驗證,經得起藥品試驗的嚴格檢驗,需要用工匠精神來“塑造”。

    


目標導向  靈長類必需與眾不同

 

    

      在業內認為模式動物服務藥物試驗只能是“小鼠模式”時,模式動物所卻另辟蹊徑。

    

     非人靈長類動物臨床上和人最為接近,最能模擬人的各種疾病,利用猴子作為藥物篩選模型最為理想。我國實驗猴資源豐富,有超過30萬只猴存欄,若加以合理利用,必將成為我國藥物研發的重要資源。武漢大學模式動物研究所利用飲食誘導、手術和基因編輯等技術,已在猴子上建立包括脂肪肝、肝臟和心臟缺血再灌注損傷等多種疾病模型,并基于此模型篩選全新的化合物,其中兩個藥物小分子已在猴子上完成藥理實驗和毒理評價,數據理想,正在推進臨床轉化,有望用于治療肝臟和心臟損傷。

 

    

      研究團隊認為,在模擬人類疾病中,傳統基因敲除猴的技術路線不一定能夠成功。例如,在小鼠上敲掉一個基因,它會患高血壓,但在猴子上敲掉同一個基因,它除了患高血壓之外,還會患上很多其他的疾病。越高等的生物,基因越會“兼職”,因此很難有單因素控制的完美的靈長類疾病模型。

      那么是不是就該放棄呢?目標導向使得團隊進行了思路上的創新——在猴子上實現局部器官的基因編輯。比如團隊探索了基因包裹與高壓注射的結合方法,使得猴子某一器官組織細胞中的基因組吸收目標片段,在局部實現表達或者抑制目的基因的效果。

      “模式動物是要能夠穩定地生產,并且能進行使用”,為了讓正常的動物能夠模擬出生命的“千姿病態”,團隊同時深耕基礎研究,對細胞通路、機理做到“觸一通百”,基于對泛素連接酶、受體因子等的深入了解,建立了多種模式動物的制作方法。據統計,在技術方法和疾病機制探索方面的創新,使得團隊共申請國內外發明專利150多項,其中已獲批近60項,全部為發明型專利。

      模式動物是將基因與疾病聯系起來繞不開的“樞紐”一環,是新藥研發的“急先鋒”。在這個領域,武漢大學模式動物研究所左手基礎理論研究、右手臨床應用探索,用工匠精神,穩扎穩打地探出一條生命科學的醫學應用之路。

 

 

 

來源:科技日報  科技日報記者 張佳星 

          文中圖片除注明外均來自網絡

編輯:左常睿

審核:管晶晶

 

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